Glikojenin sentezine veya yıkımına iştirak eden enzimlerdeki herediter defektlerle karakterize hastalıklardır. Glikojen dokularda anormal konsantrasyonlarda birikir. Bazı tiplerinde glikojenin strüktürü bozuktur. Bir tipi sirozla seyreder. Genelde karaciğer ve adaleler tutulur. 12 tipi tanımlanmıştır. Hepsi otozomal resessif, sadece Tip IX b, X'e bağlı resessif geçiş gösterir.

 Tip Ia; Von Gierke hastalığı: 

 Hepatorenal tip denilir. Primer olarak karaciğeri tutar. Ek olarak böbrekler ve barsak mukozası da tutulur. Enzim normalde iskelet kasında bulunmadığından kasta depolanma olmaz. Kalp tutulmaz. 

 Enzim eksikliği: Glukoz 6 fosfataz enzimi eksiktir. Glikojen, G6P a kadar yıkılır. G6P dan glukoza dönüşemez. Geride glikojen birikir. Glukoneogenezis G6P'a kadar oluşur. G6P dan glukoz oluşamadığından glukoneogenezis bloke olur. Açlık durumunda kan şekeri, karaciğerden kana salınan glukozla normal seviyede tutulur (80-110 mg/dl). Burada her iki yol bloke olduğu için açlıkta kan şekeri düşer. Hipoglisemi gelişir (%10 mg a kadar düşebilir.). Ayrıca laktik asit ve lipidler birikir. 

 Klinik belirtiler: Hepatomegali, böbrek büyüklüğü, hipoglisemi (özellikle bebeklikte), hiperlipidemi, laktik asidoz, ketozis, kanama diyatezi (trombosit fonksiyonu bozulur), hiperürikasidemi (özellikle adultta gout hastalığı) büyüme ve gelişme geriliğidir. Hastaların yüzü bebek yüzü görünümündedir. Mental gelişme normaldir. 

 Depolanan glikojenin strüktürü normaldir. % 5-15 gr glikojen birikir (Normali %1-5gr).

 Laboratuvar: Karaciğer fonksiyon testleri normaldir. Glukagon ve epinefrin (bu testin glukagon testine üstünlüğü yoktur, yan etkileri vardır.) testiyle (açlık ve postprandiyal) kan şekeri yükselmez. Laktik asit yükselir.(I.V. galaktoz veya fruktoz glukoza dönüşmez. Asidozu ağırlaştırır.). Üriner katekolaminler normaldir. 

 Röntgende: Böbrek büyüklüğü gösterilebilir. 

 Tanı: 1) Karaciğer biopsisinde intranükleer glikojen birikiminin gösterilmesi tanıya yaklaştırır (Diabetes Mellitus ve Wilson'da, Tip III glikojen depo hastalığında intranükleer glikojen birikebilir). Diagnostik değildir. Ayrıca hepatositlerde değişik büyüklükte yağ damlacıkları bulunur.

  2) Karaciğer biopsi materyelinde G6 fosfataz enzim aktivitesinin eksikliği gösterilir. İskelet ve kalp kası hücrelerinde, lökosit, deri fibroblast ve amniotik hücrelerde enzim yoktur. Onun için bu hücreler tanıda kullanılmaz. Prenatal tanı yapılamaz. 

 Tedavi: Semptomatiktir. Hastaların hipoglisemiden korunması için gece-gündüz 2-3 saatte bir beslenmesi gerekir. Pişmemiş mısır nişasta solüsyonunun (%10 gr) sık sık içilmesi yararlıdır. Glukoz polimerleri sağlar. Gece yarısı tüb veya pompayla devamlı besleme klinik semptomları hafifletir. Portokaval şant riskli ve yararsızdır. Fenitoin ve fenobarbital ile tedavi etkisizdir. 

 Prognoz: Hipoglisemiden korunulursa hastalar büyür, karaciğer küçülür. Renal hastalık (hiperfiltrasyon, fokal segmental skleroz, interstisiyel fibrozis) geriler. Hipoglisemi ve laktik asidoz kontrol edilir. Tedaviden sonra hipoglisemi toleransı azalır. Tedavi kesilirse hipoglisemik konvülziyonlar sıklaşır. Çocuk büyüdükçe metabolik problemler azalır ve daha kolay kontrol edilir.

 Akut laktik asidoz hayatı kısıtlayabilir.

 Hepatoma insidansı yüksektir. 6-12 ayda bir CT ve USG ile karın muayenesi yapılmalıdır.

 Tip Ib:

 G6 fosfotaz in vitro normaldir. ( Donmuş karaciğer hipotonik homojenatında normaldir. Taze karaciğer dokusu izotonik homojenatında gösterilememiştir.) Translokaz enzimi eksiktir. Semptomlar aynıdır. Nötropeni, infeksiyon ve inflamatuar barsak hastalığı sıktır. Mikrozomal membranda G6P transport defekti vardır.

 Tip Ic: 

 Mikrozomal membranda inorganik P'ın transport defekti vardır. G6 fosfataz donmuş karaciğer homojenatında invitro gösterilebilir.

 Tip II; Pompe hastalığı:

 Tip IIa, İnfantil fatal form: 

 Primer olarak kalbi tutar. Karaciğer iskelet kası, deri ve sinir sistemi de tutulur. Lizozomal hastalıktır. (Diğer glikojen depo hastalıklarında defektif enzim stoplazmada lokalizedir.)

 Enzim eksikliği: Lizozomal a1-4, a1-6 glikosidaz (lizozomal glikojen debrancher) enzimi eksiktir. Bu enzimin geni 17. kromozomda lokalize edilmiştir.

 Klinik belirtiler: Hastalar doğumda normaldir. Hafif kardiyomegali ve anormal EKG (kısa PR, ventriküler hipertrofi) bulunabilir. Kas tonusu ve karaciğer normaldir. Birkaç ay içinde; kardiyomegali, kalp yetmezliği, hepatomegali, hipotoni gelişerek hayatın ilk 2 yılı içinde ölümle seyreder. Makroglossi ve hava açlığı nedeniyle ağız açık, dil dışarıdadır. Emme zayıftır. Solunumun yüzeysel olması (solunum kaslarının hipotoni ve yetmezliğine bağlı) ve hava açlığı nedeniyle aspirasyon pnömonisi, kronik akciğer infiltrasyonu, atalektazi gelişir. Ölüm enfeksiyon ve solunum yetmezliğine bağlıdır. 

 Hastalar alert olup mental retardasyon bulunmaz.

 Glukagon testine normal glukoz cevabı alınır.

 Prenatal tanı: Amniosit kültürleriyle mümkün ve gereklidir. Enzim tayini yapılabilir ancak haftalarca sürer. Anormal lizozomlar, kültürü yapılmamış amniositlerde 3 günde elektron mikroskopla gösterilebilir. 

 Tip IIb : 

 Geç jüvenil - adult formda karaciğer ve dalak tutulur. Hastalar normal bir hayat yaşayabilirler.

 Tip III; Cori Hastalığı (Forbes Hastalığı):

 Debrancher Glikojenoz

 Limit Dekstrinozis

 Enzim defekti: Amilo-1,6 glukosidaz (debrancher enzim) eksiktir.

Primer olarak karaciğeri tutar. İskelet kasını ve daha hafif olarak kalbi tutar. 

 Tip a-b-c-d değişik kombinasyonlarla tanımlanmıştır. 

 Otozomal resessif geçiş gösterir. 

 Klinik seyir Tip I e benzer. Fakat daha hafiftir. Küçük çocuklarda, masif hepatomegali bulunur. Yaş ilerledikçe küçülür. Kaslarda hipotoni ve kardiyomegali orta derecede bulunabilir. Açlık hipoglisemisi oluşabilir. Asidoz yoktur. Glukagonla kan şekeri post prandial yükselir (Tip I'den ayrılır). Gece açlığından sonra yükselmez. 

 Depolanan glikojenin strüktürü anormaldir. Dallanma fazla, dış zincirler kısadır. Bu dekstrin molekülü normal metabolizmada bulunduğundan karaciğere toksik değildir. Karaciğer ve kalp yetmezliği gelişmez. EKG normaldir. 

 Benign seyirlidir. 

 Amniotik sıvı hücre kültürlerinde biyokimyasal anormallik gösterilebilir. Benign seyirli olduğu için prenatal tanı gerekmez. 

 Tip IV; Andersen Hastalığı:

 (Brancher Glikojenoz, Amilopektinoz)

 Enzim defekti: Amilo 1,4-1,6 Transglukosidaz (Brancher enzim) eksiktir.

 Glikojen yapısı: az dallanma. Dış zincirler uzundur. Amilopektin molekülüne benzer. Bu madde toksiktir. Normal metabolizmada bulunmaz. KC de siroz, bu maddenin toksik etkisine bağlı olarak oluşur. 

 Karaciğer, dalak, böbrek, kalp, iskelet kası, retikülo endotelyal sistem ve sinir sistemini tutar. Hepatosplenomegali, ascit, siroz, karaciğer yetmezliği ile seyreder. 2yaş civarında ölüm görülür. Sarılık, özafagus varisi görülebilir. Mental gelişme normaldir. Prenatal tanı mümkün ve gereklidir. Amniosit kültür hücrelerinde enzim analizi mümkündür. Hastalara karaciğer transplantasyonu yapılabilir. 

 Tip V; Mc Ardle:

 İskelet kası fosforilazı eksiktir. Sadece iskelet kası tutulur. İskemik aktiviteden sonra adale ağrısı (kramplar), güçsüzlüğü, myoglobinüri görülür. Kan laktatı yükselmez. 

 Tip VI; Hers tipi:

 Karaciğer fosforilazı eksiktir. (Fosforilazı aktive eden sistem normaldir.) Sadece karaciğer tutulur. İskelet kası tutulmaz. Masif hepatomegali vardır. Çocuk büyüdükçe karaciğer küçülür. Splenomegali yoktur. Hipoglisemi, asidoz ve hiperlipidemi bulunmaz. Bazan transaminazlar yükselir. Mental gelişme normaldir. 

 İ.V. Glukagondan ve SC epinefrinden sonra kan şekeri yükselmez. Tip IX dan ayrılır. 

 Enzim lökositte bulunmaz. 

 Prenatal tanı mümkün değil. Gerekmez. Prognoz iyidir. 

 Tip VII: 

 İskelet kasını ağır olarak tutar. Eritrositler etkilenebilir. Fosfofrüktokinaz eksiktir. İskemik aktiviteden sonra kaslarda kramplar ve geçici güçsüzlük olur. Kan laktatı yükselmez. Mental aktivite normaldir.

 Tip VIII: 

 Enzim eksikliği henüz gösterilmemiştir. Karaciğer fosforilazi normaldir. Fakat çoğu inaktif formdadır. Fosforilazı aktive eden kontrol mekanizmasında bozukluk olduğu düşünülmektedir. Karaciğer ve beyni tutar. Serebral glikojen birikir. Elektron mikroskopla akson silindir ve sinapslarında a partikülü şeklinde glikojen gösterilir. 

 Klinik olarak hepatomegali (doğumdan sonra) ve beynin progresif dejeneratif hastalığıyla seyreder. Önce hipotoni, sonra spastisite, hipertonisite görülür. Trunkal ataksi, nistagmus bulunabilir. Klinik belirtiler gittikçe kötüleşerek deserebrasyon ve ölümle sonuçlanır. Yutma güçlüğü ve aspirasyon ölümü kolaylaştırır. 

 Tip IX; Karaciğer Fosforilaz Kinaz Eksikliği:

     Tip IX a b c tipleri vardır. Tip IX a ve b de sadece karaciğer, Tip IX-c de hem karaciğer hem de adaleler tutulur. 

 Tip IX b, X-e bağlı resessif geçer. 

 Masif hepatomegali vardır. Splenomegali yoktur. Çocuk büyüdükçe hepatomegali küçülür. Adultte kaybolabilir. Hipoglisemi ve asidoz yoktur. İV. glukagonla ve SC epinefrinle kan şekeri yükselir. Tip VI dan ayırdedilir. 

 Prognoz iyidir. Tedavi gerekmez. Prenatal tedavi yoktur ve gereksizdir. (Bazı sınıflandırmalarda Tip VI ve Tip IX aynı gruba sokulmuştur.)

 Tip X: 

 Siklik AMP ye bağımlı fosforilaz kinaz eksikliği

 Hepatomegali, ekzersizden sonra iskelet kası ağrıları ve kramplarla seyreder. Kalıcı hafif hipotoni tolere edilebilir. Kardiyomegali yoktur. Hipoglisemi yoktur. İV. glukagondan sonra kan glukozu yükselmez. 

 Prognoz iyidir.

 Tip XI:

  Bütün enzim aktiviteleri bugüne kadar normal bulunmuştur. Hepatik fosfoglukomutazın fonksiyonel eksikliği söz konusudur. 

 Karaciğer ve böbreği tutar. Hepatomegali ve ileri derecede büyüme geriliği bulunur. Böbrekler normal büyüklüktedir. Böbrek tübülü harabiyeti oluşur. Sekonder karnitin eksikliği ile birlikte Fankoni sendromu (glukozüri, aminoasidüri, fosfatüri) hipofosfatemik raşitizm (D vit ve fosforla tedavi edilir) ve asidoz oluşur. Serum transaminazları ve lipid düzeyi yükselebilir. Puberteden sonra karaciğer küçülmeye başlar. Boy uzar. Ancak erişkin boyu normalin altında kalır. 

 İ.V. glukagondan sonra kan şekeri yükselmez. 

 Tip O; Aglikojenoz:

 Hepatik glikojen sentetaz eksikliği (normalin %2 si) sonucunda karaciğerde glikojen (%1) yeteri kadar depolanmaz. Sabahları açlık hipoglisemisi ve hiperketonemisi oluşur. Sabahları hipoglisemiye bağlı konvülziyonlar görülür. Yemekten sonra veya glukoz verildikten sonra hiperglisemi uzun sürer. Bozuk glukoz tolerans eğrisi  elde edilir. Serum laktat seviyesi yükselir. Bu bulgular, glikojen sentetaz eksikliğini düşündürür. Sonra hipoglisemi oluşur. Serum laktat seviyesi yemekten sonra ve 12 saat açlıktan sonra yükselir. Aradaki saatlerde normaldir 

 Hipoglisemik konvülziyonlar, mental retardasyon nedenidir. Sık verilen proteinden zengin yiyeceklerle önlenir. Bu şekilde normal psikomotor gelişme sağlanabilir. Erken tanı önemlidir. Ketotik hipoglisemisi olan çocuklarda aglikojenoz bulunmuştur. Glikojen sentetaz kas, beyaz küre ve kırmızı kürelerde normaldir.

Kaynak:
Prof. Dr. Güler ÖZER
Çukurova Üniversitesi
Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı
http://lokman.cu.edu.tr/pediatri/